БОЛЬШАЯ НАУЧНАЯ БИБЛИОТЕКА  
рефераты
Добро пожаловать на сайт Большой Научной Библиотеки! рефераты
рефераты
Меню
Главная
Банковское дело
Биржевое дело
Ветеринария
Военная кафедра
Геология
Государственно-правовые
Деньги и кредит
Естествознание
Исторические личности
Маркетинг реклама и торговля
Международные отношения
Международные экономические
Муниципальное право
Нотариат
Педагогика
Политология
Предпринимательство
Психология
Радиоэлектроника
Реклама
Риторика
Социология
Статистика
Страхование
Строительство
Схемотехника
Таможенная система
Физика
Философия
Финансы
Химия
Хозяйственное право
Цифровые устройства
Экологическое право
Экономико-математическое моделирование
Экономическая география
Экономическая теория
Сельское хозяйство
Социальная работа
Сочинения по литературе и русскому языку
Товароведение
Транспорт
Химия
Экология и охрана природы
Экономика и экономическая теория

Производство синтетического пантотената кальция (витамина В3)

Производство синтетического пантотената кальция (витамина В3)

ПРОИЗВОДСТВО СИНТЕТИЧЕСКОГО ПАНТОТЕНАТА КАЛЬЦИЯ (ВИТАМИНА В3)

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Физико-химические свойства витамина B3

Методы синтеза и выбор рационального метода производства

Перспективные пути синтеза витамина Д-(--)-пантолактона

Литература

ВВЕДЕНИЕ

Пантотеновая кислота (витамин В3) открыта Р. Вильямсом в 1933 г. Она была им охарактеризована как стимулятор роста дрожжей. Название свое витамин В3 получил от греческого термина "вездесущий", так как пантотеновая кислота была обнаружена почти во всех растительных и животных тканях. Хорошими источниками витамина В3 являются дрожжи, отруби риса, печень. В печени содержание пантотеновой кислоты составляет 10 мг в 1 кг. В 1939 г. было установлено, что цыплячий фактор и пантотеновая кислота идентичны. При недостатке пантотеновой кислоты цыплята заболевают пеллагрой; вследствие этого пантотеновая кислота вначале была названа цыплячьим фактором . Установлено, что добавление в рацион домашней птицы этого фактора приводит к значительному увеличению их массы и к повышению яйценоскости. В 1945--1947 гг. Липманом с сотрудниками был открыт коэнзим А (от слова ацетилирование), участвующий в ацетилировании холина в ацетил-холин и в других реакциях ацетилирования, причем было доказано, что зтот коэнзим содержит пантотеновую кислоту. Дальнейшее изучение показало, что в состав молекулы коэнзима А входят монофосфорный эфир пантотеновой кислоты, адениннуклеотид и 2-меркаптоэтиламин. Кофермент А также участвует в окислительном распаде жирных кислот и играет большую роль в образовании фосфолипидов. Пантотеновая кислота благоприятно влияет на водный обмен, на усвоение глюкозы. Имеется также указание на ее защитные действия при радиоактивном облучении. Таким образом, пантотеновая кислота имеет широкие перспективы применения в профилактической и клинической практике, а также в сельском хозяйстве. Суточная потребность человека в пантотеновой кислоте составляет 5--12 мг . При конденсации пантотеновой кислоты с -меркаптоэтиламином образуется пантотетин, который в 100 раз активнее пантотеновой кислоты

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИТАМИНА В3

Пантотеновая кислота представляет собой производное -аланина и пан-толактона (-окси-,-диметил--бутиролактона).

Химическая формула пантотеновой кислоты

Пантотеновая кислота имеет один асимметрический атом углерода (обозначен звездочкой), вследствие чего она имеет два оптических антипода D(+) и L(-) и рацемат.

Биологической активностью обладает правовращающая D(+)-пантотеновая кислота, левовращающая - биологически неактивна. Рацематическая пантотеновая кислота обладает 50% активности правовращающей пантотеновой кислоты.

D(+)-Пантотеновая кислота -- маслянистое вещество, растворимое в воде., спирте, уксусной кислоте, нерастворима в хлороформе, бензоле удобнее употреблять в виде кристаллических солей натрия и кальция. D-Пантотенат кальция имеет температуру плавления 193,5--195° С; хорошо растворим в воде, нерастворим в органических растворителях, мало в спирте. Кристаллы обладают гигроскопичностью.

D-Пантотенат натрия представляет собой сильно гигроскопические иглы с температурой плавления 121--122° С (с разложением)/

Пантотеновая кислота была идентифицирована следующими реакциями: этерификация ее метиловым спиртом или диазометаном дает сложный эфир, который омыляется с освобождением пантотеновой кислоты

Образование монометилового эфира указывает на то, что пантотеновая кислота одноосновная. При ее ацилировании образуется диацильное производное, что свидетельствует о наличии в молекуле двух гидроксильных групп:

При щелочном гидролизе пантотеновая кислота расщепляется на -аланин и , -диокси-, -диметилмасляную кислоту по схеме:

Диоксикислота была выделена в виде кристаллического оксилактона после нагревания подкисленного раствора н его экстракции . Строение оксилактона, как -окси-, -диметил--бутиролактон, было доказано превращением его в а, а-димстнл-р-окснпронионопую кислоту.

Таким образом, к 1940 г. было окончательно установлено строение пантотеновой кислоты. В соответствии со своей химической структурой пантотеновая кислота может образовать простые и сложные эфиры по окси- и карбоксильным группам, хлор ангидриды, амиды и другие соединения. С холином образует комплекс, обладающий; биологическими свойствами обоих витаминов. Устойчива к кислороду воздуха. Наиболее важное биокаталитическое действие пантотеновая кислота проявляет в составе коферментных и ферментных систем (реакции ацетилирования хо-лина, уксуоной кислоты, аминов, спиртов). Простейшим биологически активным коферментом является пантетеин, который представляет собой продукт конденсации пантотеновой кислоты и 2-меркапто-этиламина и имеет следующую химическую структуру

Пантетеин является ростовым фактором молочнокислых бактерий .

Самым ответственным и наиболее сложным по химической структуре биологически активным производным пантотеновой кислоты является кофермент А, катализирующий различные реакции переноса и присоединения ацильных остатков в процессах жирового и углеводного обмена. Активной группой кофермента, осуществляющей эти реакции, является сульфогидрильная группа 2-меркаптоэтиламина. Строение кофермента А было изучено реакциями его гидролитического расщепления; на основании полученных данных установлена следующая химическая формула:

Из химической формулы видно, что в коферменте А пантотеновая кислота карбоксильной группой связана с 2-меркаптоэтиламином, а -оксигруппой с трифосфонуклеозидаденином.

МЕТОДЫ СИНТЕЗА ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ И ВЫБОР РАЦИОНАЛЬНОГО МЕТОДА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА

Наивысшей биологической активностью (100%) обладает правовращающая (+)-пантотеновая кислота; а рацемическая имеет лишь 50% активности. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о выборе схем синтеза обоих препаратов.

Установлено строение пантотеновой кислоты как аланида, , -диокси-, -диметил масляной кислоты и осуществлен синтез. В основу синтеза принята реакция конденсации двух компонентов -- эфиров или солей -аланина и алифатической диоксикислоты - ,-диокси-,-диметил--бутиролактона (пантолактона).

В полученном продукте реакции -аланин связан с безазотистой частью молекулы пептидной связью. Синтез пантотеновои кислоты был одновременно осуществлен различными исследователями но этой же рсакцнн .

Таким образом, синтез пантотеноион кислоты сводится к следующим стадиям: а) синтезу -аланина, б) синтезу пантолактона и в) конденсации этих веществ. Особо стоит вопрос о синтезе D(--)-пантолактона, необходимого для синтеза Д(+) пантотеновой кислоты. Рассмотрим известные варианты указанных стадии синтеза пантотеновой кислоты.

СИНТЕЗ -АЛАНИНА (-АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ)

Существует несколько методов синтеза -аланина, различающихся по реакции образования аминогруппы, а именно:

1. Из имида янтарной кислоты (сукцинимида) по реакции Гофмана при взаимодействии с гипохлоритом или гипобромитом натрия или калия в присутствии щелочи по схеме:

Выход -аланина, низкий и составляет 41-45% .

2. Из циануксусного эфира путем каталитического гидрирования и омыления его гидратом окиси бария по схеме:

Выход р-аланина достигает 72%, но циануксусный эфир дорог.

3. Из галогенопропионовой кислоты аммонолизом по схеме:

-Аланин получают в смеси с иминодипропионовой кислотой, из которой его выделяют с выходом и 50%. Метод дает недостаточный выход и усложнен как выделением -алаиина из реакционной массы, так и синтезом хлорпропионовой кислоты (из акрилонитрила и соляной кислоты).

4. Из акрилонитрила аммонолизом с последующим гидролизом -аминопропионитрила соляной кислотой или щелочью по следующей схеме:

Однако реакция цианэтилирования аммиака идет не однозначно с образованием смеси первичного, вторичного и третичного аминов, что снижает выход -аланина. Для сдвига равновесной системы в сторону образования первичного амина была изучена зависимость выхода -аланина от концентрации раствора аммиака, относительного количества акрилонитрила и температуры проведения процесса. -аланин с максимальным выходом получают при температуре 154--158°С. Однако прямой выход -аланина составляет 40--44%. В последнее время разработан метод превращения смеси вторичного и третичного аминов в -аланин. При этом выход повышается до 65--67%. Метод этот представляет интерес, но нуждается в практической отработке.

5. Из акрилонитрила аминированием фталимидом в присутствии катализатора с получением в качестве промежуточного продукта фталимидопропионитрила по следующей схеме:

В качестве катализаторов известны: этилат натрия, триметилфенил-аммоний , спиртовой 1%-ный раствор едкого натра. При использовании последнего выход полученного составил 77,8%.

Выделение свободного -аланина или его соли. Метод выделения зависит от того, в виде какой соли получают -аланин при гидролизе. Если этот процесс осуществляют соляной кислотой, то получают хлор гидрат -аланина. Для выделения из этой соли свободного -аланина предложены различные реагенты: гидрат окиси лития , окись свинца, а затем обработка водородом . Эти реагенты либо дороги, либо требуют сложной обработки во вредных условиях. Наиболее эффективным является метод ионообмена на катионите КУ-2 с элюированием 2%-ным раствором аммиака с последующим выпариванием и кристаллизацией. Выход 92,0%. Возможен и другой вариант -- омыление серной кислотой с последующим выделением ее окисью кальция в виде гипса, а -аланина в виде кальциевой соли по следующей схеме: .

При изучении режима омыления установлена оптимальная концентрация серной кислоты в 25%, а рН при нейтрализации кислоты - 6,8--7,0, а для получения кальциевой соли около 8,0. Недостатком метода гидролиза серной кислотой с выделением ее в виде гипса и с получением кальциевой соли -аланина является трудность получения последней в чистом виде, что отрицательно влияет на качество пантетоната кальция.

Из анализа изложенных методов следует отдать предпочтение двум методам синтеза -аланина: 1) аммонолиз акрилонитрила под давлением 2) аминированием акрилонитрила фталимидом с выделением свободного -аланина на ионитах или в виде кальциевой соли.

СИНТЕЗ ПАНТОЛАКТОНА

Вторым компонентом молекулы пантотеновой кислоты является пантолактон или (другое название) -- , -диокси-, -диметилмасляная кислота. Синтез пантолактона осуществлен, исходя из изомасляного альдегида, общим методом получения -окси кислот--циангидринным синтезом по следующей схеме :

Химизм процессов заключается в альдольной конденсации иэомасляного альдегида и формальдегида в присутствии поташа или соды в -окси-, -диметилпропиоповый альдегид; последний конденсируют с синильной кислотой или цианистым калием в присутствии хлористого кальция или с цианистым натрием и получают , -диокси-, -диметилмасляную кислоту и при ее лактонизации -- рацемический пантолактон. Дальнейшее усовершенствование синтеза пантолактона привело к упрощению технологического процесса в результате замены цианирующего агента - цианистого калия -- ацетонциангидрином и других технологических усовершенствований. В результате четырехстадийный синтез пантолактона стали осуществлять в одну стадию. Таким образом, исходным сырьем для получения пантолактона является изомасляный альдегид, который может быть получен различными методами синтеза :

1) гидратацией хлористого диметилэтилена с последующим омылением и дегидратацией:

2) гидролизом с одновременной дегидратацией эфиров:

3) окислением изобутилового спирта хромовой смесью:

Первые два метода для промышленного применения не приемлемы из-за дефицитности сырья. Что касается третьего метода, то недостатком его является побочная реакция, обусловливающая дальнейшее окисление альдегида в изомасляную кислоту и этерификация ее нзобутиловым спиртом, не вошедшим в реакцию. В результате этой реакции образуется в значительном количестве изобутиловый эфир масляной кислоты, что значительно снижает выход изомасляного альдегида (около 40%). Кроме того, бихромат калия также дорог и дефицитен. Наилучшую перспективу для промышленного применения имеет метод синтеза изомасляного альдегида путем каталитического дегидрирования изобутилопого спирта кислородом воздуха на медном или серебряном катализаторе при температуре 230-- 300° С с выходом 80--90%. В дальнейшем было показано, что серебряный катализатор, нанесенный на пемзу, при температуре 500 - 600° С более эффективен по сравнению с медным. По-видимому, вопрос о выборе катализатора для данного процесса должен быть дополнительно изучен. В качестве промышленного метода может быть осуществлен оксосинтез:

Из изложенного можно сделать заключение, что наиболее рациональным методом синтеза пантолактона является одностадийный метод, предложенный Е. Жданович и Е. Бялой, заключающийся в альдольной конденсации изомасляного альдегида и формальдегида с цианированием аце-тонциангидрином и дальнейшим омылением и лактонизацисй. Этим методом получают рацемический D, L-пантолактон. Для синтеза оптически активной Д(+)-пантотеновой кислоты считают более целесообразным конденсировать левовращающий D(--)-пантолактон с -аланином, чем расщепление на свои антиподы D, L-пантотеновой кислоты. Для получения D(--)-пантолактона необходимо пантолактон-рацемат разложить на оптические антиподы. Для этого на рацемат действуют каким-либо оптически деятельным органическим основанием-алколоидом, например, хинином, бруцином или оптически деятельными синтетическими аминами, как, например, -фенилэтиламином. Если право- и левовращаю-щие пантолактоны обладают одинаковыми свойствами, за исключением вращения плоскости поляризации и кристаллизации в эпантиаморфных формах, т. е. с различной пространственной ориентировкой атомов, то полученные соли с алколоидами вследствие вхождения в их молекулы нового асимметрического углеродного атома обладают различными свойствами, как, например, растворимостью. Поэтому мы получаем возможность их разделить дробной кристаллизацией. Разделив эти соли и разложив их кислотой, мы получаем стереизомеры в чистом виде. Таким путем удается из пантолактона рацемата выделять D(--)-пантолактон.

СИНТЕЗ D(+)-ПАНТОТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ РАЦЕМАТА

Последней стадией синтеза является конденсация D(-) или D, L-пантолактона с -аланином. Этот процесс осуществляют различными путями:

а) при нагревании до 70° С D(--)-пантолактона с этиловым или метиловым эфиром -аланина с последующим омылением с выходом D(+)-пантотеновой кислоты 50% по схеме:

б) лучшие результаты получают при конденсации пантолактона с натриевой или кальциевой солью -аланина в среде безводного спирта;

в) при конденсации сухой натриевой соли -аланина с D-(--)-пантолак-тоном при температуре 100--105° С получают пантотенат натрия с высоким выходом (92%). Имеются указания, что при использовании в реакции конденсации свободного р-аланина выход пантотеновой кислоты весьма низок;

г) однако выход значительно повышается, если конденсацию вести в среде вторичных или третичных аминов в присутствии окиси кальция или этилата натрия Н. Жданович указывает, что кальциевая соль пантотеновой кислоты была получена при конденсации -аланина и D, L-пантолактоиа в среде метилового спирта в присутствии диэтиламина с обработкой реакционной массы окисью кальция с выходом в 90,2%.

Из всего изложенного можно прийти к технологической схеме производства D(+)-пантотеновой кислоты или ее рацемата, заключающейся в следующих стадиях синтеза:

получение -аланина аммонолизом акрилонитрила в одну стадию;

одностадийный синтез D, L-пантолактона путем альдольной конденсации изомасляного альдегида и формальдегида и цианирования -окси-, -диметилпропионового альдегида ацетонциангидрином и последующего омыления и лактонизации;

расщепление D, L-пантолактона-рацемата и выделение D(-) пантолактона с помощью L(+) треоамина;

конденсация D(--)-пантолактона и -аланина в среде метилового спирта в присутствии диэтиламина.

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПУТИ СИНТЕЗА Д-(--)-ПАНТОЛАКТОНА

Основными недостатками процесса получения медицинского витамина В3 является стадия разделения на оптические антиподы D, L-пантолактона.

В настоящее время идет интенсивный поиск методов синтеза D-(--) -пантолактона, исключающих трудоемкий процесс разделения рацемата.

Решение этой задачи возможно сейчас двумя путями асимметрического синтеза D-(--)-пантолактона из 3-оксо-4,4-диметил--бутиролактона (кетопантолактона):

1) Способ асимметрического гидрирования (Япония).

В качестве катализатора используют RhCIs (с лигандом М-ацилфенилпирролидинфосфином).

2) Способ асимметрического биосинтеза.

Некоторые микроорганизмы содержат специфический фермент--кетопантолактонредуктазу, катализирующий реакцию восстановления кетопантолактона в пантолактон:

Соотношение изомеров зависит от вида штаммов применяемых микроорганизмов.

Некоторые дрожжи и грибы, например, Rhodotorula mi-nuta IFO 0920 и Aspejrg'illus niger могут выполнять стереонаправленное превращение кетопантолактона в D-(--)-пантолактон, который далее превращают в Д-(+)-пантоте-новую кислоту. Установлено, что кетопантолактон за 48 ч трансформируется в D-(--)-пантолактон с выходом 86--87% при исходном содержании в среде 45 г/л. При этом производительность ферментера объемом 20 м3-- 1 кг/м3ч.

Среди других вариантов синтеза витамина В3 с использованием методов биотехнологии наиболее перспективным представляется получение паитотеновой кислоты из се структурных компонентов с помощью иммобилизованных бактериальных клеток некоторых штаммов. Иммобилизованные -клетки синтезируют Д-(+)-пантотеновую кислоту из (-аланина и пантоата калия в присутствии АТФ, КС1 и сульфата магния.

Важнейшей коферментной формой D- ( ) -пантотеновой кислоты является кофермент ацилирования -- КоА (кофермент А). Химический синтез его очень сложен, метод же биосинтеза с применением сухих бактериальных клеток является более простым по сравнению с химическим синтезом и позволяет в определенных условиях накапливать КоА до 115 г/л в культуральной жидкости. Исходным субстратом при этом является 4-фосфопантотсновая кислота, получаемая химическим синтезом.

Таким образом, современные достижения биотехнологии в области биосинтеза витамина В3 позволяют уже сегодня ставить вопросы о его практическом применении, в частности, для стереонаправленного синтеза D-(-)-пантолактона и получения коферментной формы витамина В3--кофермента А -- комбинированным химико-ферментативным способом.

Как было отмечено ранее, применение современных достижений биотехнологии в органической связи с химической технологией возможно и для производства других витаминов, важнейшим из которых является производство аскорбиновой кислоты (витамина С).

Литература

1. Shrimton D. H. (2008)Микронутриенты и их взаимодействие. Российский медицинский журнал. Т. 16., № 7.

2. Морозкина Т.С. Витамины - М.:Медкнига, 2002

3. Лифляндский В. Г. Витамины и минералы. - М.:Эксмо, 2010

4. Малахов Г. П. Витамины и минералы в повседневном питании. - М.:Просвещение, 2009

5. Скальный А.А. Микроэлементы - М.:Промкнига, 2002

6. Ула Унгер-Гебель. Витамины. - М.:Эксмо, 2003

7. Тюкавкина И.Р. Органическая химия для студентов медицинских вузов. - М.:Медкнига, 2000

8. Энциклопедия витаминов и БАД





17.06.2012
Большое обновление Большой Научной Библиотеки  рефераты
12.06.2012
Конкурс в самом разгаре не пропустите Новости  рефераты
08.06.2012
Мы проводим опрос, а также небольшой конкурс  рефераты
05.06.2012
Сена дизайна и структуры сайта научной библиотеки  рефераты
04.06.2012
Переезд на новый хостинг  рефераты
30.05.2012
Работа над улучшением структуры сайта научной библиотеки  рефераты
27.05.2012
Работа над новым дизайном сайта библиотеки  рефераты

рефераты
©2011